In der Gegend gibt es Spuren römischer und keltischer Besiedelung. Der in Ptolemäus’ Geographia aus dem 2. Jahrhundert n. Chr. verzeichnete Ort Setouakoton könnte an der Stelle Treuchtlingens gelegen haben.
Durch das Gemeindegebiet von Treuchtlingen verläuft die Europäische Hauptwasserscheide: Die Schwäbische Rezat fließt zum Rhein und damit zur Nordsee; die Altmühl mündet in die Donau, die dem Schwarzen Meer zufließt. Bereits zu Zeiten Karls des Großen gab es Ende des 8. Jahrhunderts den Versuch, diese mit einem Kanal zu verbinden. Diesen Karlsgraben kann man heute noch erkennen; ob er je schiffbar war, ist nicht ganz sicher.
Im 12. Jahrhundert wurde die Obere Veste errichtet. Um 1400 erhielt Treuchtlingen das Marktrecht. Ab Mitte des 15. Jahrhunderts gehörte der Ort einer Nebenlinie der Grafen zu Pappenheim. In Treuchtlingen wurde am 29. Mai 1594 Gottfried Heinrich Graf zu Pappenheim geboren. Er war Marschall im Dreißigjährigen Krieg und auf die von ihm befehligten Kürassiere bezieht sich das Zitat aus Friedrich Schillers Wallensteins Tod, „Daran erkenn’ ich meine Pappenheimer“.
Nach dem Dreißigjährigen Krieg fiel der Ort 1647 an das Markgraftum Ansbach. Seit 1809 gehört er zu Bayern.
Als Knotenpunkt der Strecken von München/Ingolstadt, Nürnberg, Würzburg und Augsburg spielte Treuchtlingen ab Ende des 19. Jahrhunderts eine wichtige Rolle im bayerischen Eisenbahnnetz. Die Denkmalslokomative erinnert daran, dass die Entwicklung des Marktfleckens zur Stadt untrennbar mit der Bahn verbunden war.
Bei Treuchtlingen treffen außerdem das fränkische, das bairische und das schwäbische Dialektgebiet aufeinander – die sogenannte Dreistammesecke.