Die Geschichte Montepulcianos lässt sich bis ins Jahr 715 v. Chr. zurückverfolgen, also bis mitten in die Etruskerzeit. Der Ort unterlag bis 1202 dem Schutz Sienas, erklärte sich dann für Florenz und wechselte anschließend noch mehrfach die Herrschaft, bis er Anfang des 16. Jahrhunderts endgültig florentinisch wurde. 1561 wurde die Stadt Bischofssitz.
Die meisten der Gebäude der Altstadt stammen aus der Zeit der Renaissance. Älter sind die Burg, der Palazzo Pubblico aus dem 14. Jahrhundert und das Portal der Kirche Santa Maria (13. Jahrhundert).
Es gibt eine Reihe von schönen Privathäusern, von denen einige von Antonio da Sangallo dem Älteren (1455–1534) und Baldassare Peruzzi (1481–1536), andere von Vignola (1507–1573) erbaut wurden.